La piccola città di Montepulciano è collocata sulla dorsale collinare che divide la Valdichiana dalla Valdorcia, in provincia di Siena, a 605 metri s.l.m. di altitudine. Le testimonianze archeologiche più antiche della presenza umana nel colle su cui sorge la città, la cui mitica fondazione è attribuita al Lucumone Porsenna, sono da far risalire al IV-V sec. a.C.

È databile a questa epoca storica un insediamento cultuale venuto alla luce al di sotto dell'antica fortezza, sulla sommità del colle poliziano, durante i lavori di restauro del monumento avvenuti nell'anno 2014. Le prime notizie certe sulla vita a Montepulciano sono poi riferibili alla militarizzazione del luogo avvenuta in epoca bizantina con la costruzione di un castello divenuto poi, dopo la conquista longobarda, sede di "centena"(con funzione giuridica sul territorio). Le fonti scritte più antiche riguardanti il Castello Politiano sono dell' VIII secolo, e fanno pensare ad un centro urbano assai evoluto in cui abitavano orefici e medici e nel cui territorio già si coltivava la vite, dalla quale, ancora oggi, dipende gran parte dell'economia della città.
Nei secoli successivi, in seguito alla disintegrazione dell' ordinamento carolingio, che travolse anche Chiusi, già sede di contea franca e prima ancora di ducato longobardo, Montepulciano si sviluppò come Comune indipendente conquistando anche un piccolo dominio territoriale. L'organizzazione di un centro urbano compiuto è da far risalire proprio a quest' epoca, in concomitanza alle trasformazioni territoriali che seguirono all'impaludamento progressivo della Valdichiana ed al conseguente utilizzo di percorsi di crinale che collegarono questa parte di territorio con la nuova via Cassia (Francigena), passante per la vicina Valdorcia.
Nel probabile luogo di intersezione di due di questi percorsi si sviluppò, nella fase di incastellamento, il nucleo più antico della città che occupò il "sasso", grande spazio pianeggiante posto alla sommità del colle e delimitato da scoscese pareti tufacee che ne facilitavano la difesa. L'inizio della successiva espansione urbana, con i due ampliamenti della cerchia muraria, anche se non é databile con certezza, deve essere avvenuto fra la fine del XII secolo e i primi decenni del XIII: la dimensione che raggiunse in questo periodo Montepulciano, è rimasta praticamente inalterata fino ai nostri giorni, con la conseguenza più evidente che ancora oggi predomina nella città l'antico impianto urbano medioevale. La crescita della città risultò di particolare interesse per i due grandi comuni di Siena e Firenze che, dagli inizi del XIII sec. e per tre secoli, si scontrarono ripetutamente pur di impadronirsi di questo avamposto che gli avrebbe consentito il diretto controllo di Valdorcia e Valdichiana. Dagli inizi del quattrocento, Montepulciano si legò definitivamente a Firenze e visse una fase di riqualificazione urbana sovrapponendo agli antichi edifici medievali una sorta di 'quinta' rinascimentale, prima, e barocca, poi. Il centro motore della città medioevale, la Piazza Grande, divenne, dopo il rifacimento del Palazzo dei Priori e la costruzione dei grandi palazzi rinascimentali, non più il vivo spazio medioevale di scambio delle merci bensì la fredda anche se stupenda, mostra del potere politico (fiorentino) ed economico (poliziano). Nel 1561, al culmine di questa prima trasformazione, Montepulciano venne eretta sede vescovile e di diritto divenne città: oltre alla piazza (che verrà ulteriormente ampliata agli inizi del '600, con la demolizione della Pieve e la costruzione del nuovo Duomo), appare in quest'epoca già mutata una buona parte dei fronti degli edifici sul corso cittadino. Con il completamento dei lavori di bonifica della Valdichiana, avvenuto tra la fine del XVIII e la metà del XIX secolo la città, perso nel frattempo il ruolo di fortezza di confine nello smilitarizzato granducato lorenese, acquistò una funzione di trasformazione e scambio dei prodotti agricoli del territorio oltre a divenire, assieme a Cortona ed Arezzo uno dei capoluoghi amministrativi del territorio bonificato. A Montepulciano ebbero infatti sede di nuovi uffici granducali e, durante la dominazione napoleonica, anche di Circondario e di Sottoprefettura.

L'importanza della città come polo burocratico- amministrativo non diminuì neanche quando la Toscana entrò a far parte del nascente stato italiano, anche da un punto di vista economico, iniziò una sua progressiva periferizzazione, data la distanza dal fondo valle e dalle vie di comunicazione in questo collocate. Dopo la seconda guerra mondiale le mutate condizioni politiche generali ridimensionarono l'importanza di Montepulciano che fu riscoperta come importante centro d'arte oggi visitato da centinaia di migliaia di turisti, che visitano in particolare le numerose cantine di produzione del pregiato Vino Nobile.